パクリタキセル溶出性デバイスを使用した大腿膝窩動脈病変に対する血行再建症例における抗血小板薬単剤療法と二剤併用療法の有効性の検討の多施設共同・非盲検・無作為化・非劣性試験 (SMOOTHIE試験)

1.1. 国内外における対象疾患の現状
大腿膝窩動脈（FP）におけるパクリタキセルを塗布したバルーン及びステント（PTXデバイス）については、下肢閉塞性動脈硬化症に対する血管内治療医療機器として、再狭窄の軽減等を目的に使用され、FP病変の再狭窄抑制効果は、ほぼ確立している。（参考文献1-6）冠動脈疾患に対するPCI後の臨床研究（参考文献7）をベースにEVT後の抗血小板療法として一定期間のDAPTが推奨されているが、慣習的に行われており明確な投与期間についての根拠はない。またEVT後のアスピリン単剤での抗血小板療法は保険適応ではないが、事実上黙認され、標準治療として実臨床では使用され続けている。冠動脈疾患では全てのP2Y12阻害薬が承認されているが、EVT後の単剤による抗血小板療法にて適応が得られているのはクロピドグレル、チクロピジンのみとなっているが、冠動脈治療後にプラスグレルが継続投与されている場合は、クロピドグレルへ変更するメリットがないため、そのまま投与されている。PCI後においてもoptimalなDAPTの投与期間に関しては定まった見解はない（参考文献8-11）が、出血リスク（HBR: high-bleeding risk）が高いと考えられる患者に対する、抗血小板療法は短期DAPTのほうが出血性合併症を大きく抑制出来るとの見解が示されつつある（STOP DAPT、MASTER DAPT）。
EVT後の抗血小板療法に関しては単施設から既に術後早期の単剤による抗血小板薬投与の検討は少数例で行われており、SAPT（アスピリン単剤）とDAPT（アスピリンとクロピドグレル）の有効性と安全性（非劣性）は報告されている（参考文献12）。
本邦においてFP病変に対するパクリタキセルデバイス後の抗血小板療法は少なくとも1－3ヶ月程度が推奨とされているが、DAPT期間において明確な根拠は乏しい。

1.2. これまでに実施されてきた標準治療の経緯及び内容
本邦で使用可能となっているPTX DES、DEBにおけるDAPTの標準的な投与期間は以下の通りとなっている。

Zilver PTXステント

最低60日

Eluviaステント

最低60日、2本以上のステント留置の場合は少なくとも90日

IN.PACT DCB

DES留置が無い場合は少なくとも30日、ある場合は最低90日

Lutonix DCB

最低30日

Ranger DCB

最低30日、ステント留置がある場合は最低90日

1.3. 現在の標準治療の内容及び治療成績
現在、短期DAPTの治療は出血リスクが高いと考えられる患者においては、医師判断にて短期投与とされており、 DAPT期間の差による治療成績、出血性合併症の頻度には明確な根拠がない。

1.4. 当該臨床研究の必要性につながる、現在の標準治療の課題、不明点
EVT後の抗血小板療法においては、血栓症と出血イベントのリスクアンドベネフィットの観点から、バランスのとれた内服が求められている（参考文献13）が、出血リスク（HBR: high-bleeding risk）が高いと考えられる患者に対する、抗血小板療法の減量に関しては議論されていない。

1.5. 研究実施の妥当性
有症候性の大腿膝窩動脈領域の症例に対するパクリタキセル溶出デバイスを用いたEVT後には一定期間のDAPTが必要とされているが、EVT周術期からアスピリン投与を行わない治療戦略は、穿刺部合併症や出血リスクが高いと考えられる患者のリスク低減に特に有益である可能性が考えられる。

本試験では、症状を有する大腿膝窩動脈領域の症例に対して、パクリタキセル溶出性デバイスによる治療後の抗血小板剤療法をP2Y12 阻害薬単剤とすることの安全性と有効性を、多施設共同・非盲検・無作為化・非劣性試験にて評価する。

① デザイン
• 施設：多施設
• 対照の種類：標準治療対照（服薬期間）
• デザインの特徴：並行群間比較
• 無作為化：有（最小化法 因子：CTO、CLTI、透析、血管径5㎜以下、DCB）
• 盲検化：非盲検
• 試験の種類：検証的臨床試験
② 侵襲の有無：有（軽微な侵襲を超える）
③ 介入の有無：有

研究代表医師

副研究代表医師

研究共同機関

飛田 一樹

医療法人徳洲会 湘南鎌倉総合病院

上月 周

大阪府済生会 中津病院

鈴木 健之

東京都済生会 中央病院

早川 直樹

総合病院 国保旭中央病院

市橋 敬

一宮西病院

仲間 達也

東京ベイ・浦安市川医療センター

効果・安全性評価委員

宇都宮 誠

Town訪問診療所城南 城南院

相原 英明

筑波メディカルセンター病院

白記 達也

大阪大学医学部附属病院

•   1)  Rosenfield K, Jaff MR, White CJ, Rocha-Singh K, Mena-Hurtado C, Metzger DC, Brodmann M, Pilger E, Zeller T, Krishnan P, Gammon R, Müller-Hülsbeck S, Nehler MR, Benenati JF, Scheinert D; LEVANT 2 Investigators. Trial of a Paclitaxel-Coated Balloon for Femoropopliteal Artery Disease. N Engl J Med. 2015 ;373:145-53.
•   2)  Sachar R, Soga Y, Ansari MM, Kozuki A, Lopez L, Brodmann M, Schroë H, Ramanath VS, Diaz-Cartelle J, Zeller T; RANGER II SFA Investigators. 1-Year Results From the RANGER II SFA Randomized Trial of the Ranger Drug-Coated Balloon. JACC Cardiovasc Interv. 2021 May 24;14(10):1123-33.
•   3)  Laird JA, Schneider PA, Jaff MR, Brodmann M, Zeller T, Metzger DC, Krishnan P, Scheinert D, Micari A, Wang H, Masters M, Tepe G. Long-Term Clinical Effectiveness of a Drug-Coated Balloon for the Treatment of Femoropopliteal Lesions. Circ Cardiovasc Interv. 2019 Jun;12(6):e007702.
•   4)  Soga Y, Iida O, Urasawa K, Saito S, Jaff MR, Wang H, Ookubo H, Yokoi H. Three-Year Results of the IN.PACT SFA Japan Trial Comparing Drug-Coated Balloons With Percutaneous Transluminal Angioplasty. J Endovasc Ther. 2020 ;27:946-55.
•   5)  Müller-Hülsbeck S, Benko A, Soga Y, Fujihara M, Iida O, Babaev A, O'Connor D, Zeller T, Dulas DD, Diaz-Cartelle J, Gray WA. Two-Year Efficacy and Safety Results from the IMPERIAL Randomized Study of the Eluvia Polymer-Coated Drug-Eluting Stent and the Zilver PTX Polymer-free Drug-Coated Stent. Cardiovasc Intervent Radiol. 2021;44:368-75.
•   6)  Soga Y, Fujihara M, Iida O, Kawasaki D, Hirano K, Yokoi H, Miyamoto A, Kichikawa K, Nakamura M, Ohki T, Diaz-Cartelle J, Gray WA, Müller-Hülsbeck S. Japanese Patients Treated in the IMPERIAL Randomized Trial Comparing Eluvia and Zilver PTX Stents. Cardiovasc Intervent Radiol. 2020 ;43:215-22.
•   7)  Leon MB, Baim DS, Popma JJ, Gordon PC, Cutlip DE, Ho KK, Giambartolomei A, Diver DJ, Lasorda DM, Williams DO, Pocock SJ, Kuntz RE. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. N Engl J Med. 1998 Dec 3;339(23):1665-71.
•   8)  Park SJ, Park DW, Kim YH, Kang SJ, Lee SW, Lee CW, Han KH, Park SW, Yun SC, Lee SG, Rha SW, Seong IW, Jeong MH, Hur SH, Lee NH, Yoon J, Yang JY, Lee BK, Choi YJ, Chung WS, Lim DS, Cheong SS, Kim KS, Chae JK, Nah DY, Jeon DS, Seung KB, Jang JS, Park HS, Lee K. Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents. N Engl J Med. 2010 ;362:1374-82.
•   9)  Kimura T, Morimoto T, Nakagawa Y, Tamura T, Kadota K, Yasumoto H, Nishikawa H, Hiasa Y, Muramatsu T, Meguro T, Inoue N, Honda H, Hayashi Y, Miyazaki S, Oshima S, Honda T, Shiode N, Namura M, Sone T, Nobuyoshi M, Kita T, Mitsudo K; j-Cypher Registry Investigators. Antiplatelet therapy and stent thrombosis after sirolimus-eluting stent implantation. Circulation. 2009 ;119:987-95.
• 10)  Feres F, Costa RA, Abizaid A, Leon MB, Marin-Neto JA, Botelho RV, King SB 3rd, Negoita M, Liu M, de Paula JE, Mangione JA, Meireles GX, Castello HJ Jr, Nicolela EL Jr, Perin MA, Devito FS, Labrunie A, Salvadori D Jr, Gusmão M, Staico R, Costa JR Jr, de Castro JP, Abizaid AS, Bhatt DL; OPTIMIZE Trial Investigators. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents: the OPTIMIZE randomized trial. JAMA. 2013 ;310:2510-22.
• 11)  Watanabe H, Domei T, Morimoto T, Natsuaki M, Shiomi H, Toyota T, Ohya M, Suwa S, Takagi K, Nanasato M, Hata Y, Yagi M, Suematsu N, Yokomatsu T, Takamisawa I, Doi M, Noda T, Okayama H, Seino Y, Tada T, Sakamoto H, Hibi K, Abe M, Kawai K, Nakao K, Ando K, Tanabe K, Ikari Y, Hanaoka KI, Morino Y, Kozuma K, Kadota K, Furukawa Y, Nakagawa Y, Kimura T; STOPDAPT-2 Investigators. Effect of 1-Month Dual Antiplatelet Therapy Followed by Clopidogrel vs 12-Month Dual Antiplatelet Therapy on Cardiovascular and Bleeding Events in Patients Receiving PCI: The STOPDAPT-2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 ;321:2414-27.
• 12)  Strobl FF, Brechtel K, Schmehl J, Zeller T, Reiser MF, Claussen CD, Tepe G. Twelve-month results of a randomized trial comparing mono with dual antiplatelet therapy in endovascularly treated patients with peripheral artery disease. J Endovasc Ther. 2013 ;20:699-706.
• 13)  Ferreiro JL, Sibbing D, Angiolillo DJ. Platelet function testing and risk of bleeding complications. Thromb Haemost. 2010 ;103:1128-35.

準備中